(Nota: en esta entrada uso e intercambio las siglas “ADN” y “DNA”, pero huelga decir que son lo mismo. Deformación profesional, vaya.)

(Nota2: es probable que revisite esta entrada cuando vuelva a leerme el libro pronto.)

Sospecho que nunca he hablado de Parque Jurásico en el blog. Es una de las historias que más recuerdo de mi infancia (aquel álbum de Bollycao…). Mucho tiempo después la redescubrí al leerme la novela original, que me gustó mucho por su corte más thriller y adulto, y porque creo que a esta historia le sienta bien apoyarse en otros elementos como gráficos, diagramas, informes, y recortes.

Me cuesta creer que Crichton tuviera problemas para que la trama fuese creíble científicamente. La novela se gestó en plena revolución de la genética, con la llegada de tecnologías de ADN recombinante que transformaron el paradigma. De ver el DNA como una sustancia enigmática cuyo Misterio cimienta las bases de la vida, pasamos a verlo como un ingrediente con el cual jugar a ser artífices y aceleradores de la evolución. Parque Jurásico no vacila en zambullirse en el tema a una profundidad entre mis clases de universidad y la divulgación más accesible. Hila clonaje molecular, guerra de patentes, y ego académico para forjar una historia que se las apaña para hacer que resucitar dinosaurios no dispare nuestras alarmas de incredulidad.

Aún así hay un detalle que rechina: para compensar el mal estado de conservación del ADN de dinosaurio, nos cuentan que los científicos decidieron usar ADN de lagartos y aves, pero principalmente ranas, como plantilla sobre la cual incorporar el material genético que consiguieron rescatar de los restos fósiles. Teniendo a disposición animales como reptiles (lagartos, serpientes, cocodrilos) o aves (que literalmente son dinosaurios), ¿por qué usar ranas? La novela explica que el DNA de ranas fue lo que condujo a la capacidad de los dinosaurios para cambiar de sexo y reproducirse libremente. Pero esto es una justificación argumental que no da respuesta a por qué decidieron usarlas en primer lugar.

Por eso, y sencillamente porque me aburro y me apetece, hoy* traigo posibles razones que hubieran informado la decisión de usar ranas para reconstruir dinosaurios en Parque Jurásico. Es parte de mi headcanon silencioso, y ahora lo será también del tuyo.

Solemos pensar en ratones y ratas como animales de laboratorio, pero las ranas (y salamandras) llevan siendo organismos modelo muchísimo tiempo, en un campo de la biología igual de importante para la novela: la biología del desarrollo. Esta rama estudia los mecanismos y procesos por el cual un se forma un organismo completo a partir de una única célula. Las interacciones entre moléculas, genes y células, coordinan la multiplicación y organización celular siguiendo unas pautas codificadas, en última instancia, por el ADN. Este fenómeno nos ha fascinado desde la Antigüedad (con Aristóteles), pero es en el siglo XX cuando se asientan sus bases como disciplina, contemporáneamente a la genética clásica de Morgan y a la Síntesis Moderna evolutiva. En esa época muchos experimentos pioneros, como el descubrimiento del Organizador de Mangold, se hicieron en ranas y salamandras. Pero seguimos con la misma pregunta: ¿por qué hace cien años usaron ranas para mirar cómo se forman los embriones? En realidad, la respuesta es sencillísima.

Comodidad

Las ranas, como las especies del género Xenopus, son fáciles de criar y mantener, y en cada puesta ponen cientos de huevos que son fáciles de acceder, manipular, y observar. La fecundación es externa, lo que permite observar todo el proceso de desarrollo embrionario sin problema. La envoltura exterior es blanda, transparente, y fácilmente desprendible; los huevos (o cigotos), grandes y muy numerosos, se ven a simple vista, y se pueden manipular casi que con las manos. Además, una vez fecundado, el cigoto adquiere coloración asimétrica, lo que facilita distinguir qué células se acaban convirtiendo en las partes del cuerpo del animal. Estas células de las primeras divisiones son enormes, y pueden ser eliminadas, reemplazadas, o recolocadas para estudiar en qué se traducen dichos cambios. Y por si fuera poco, el lisado de los huevos es un sistema in vitro ideal y reproducible para estudiar procesos moleculares.

Volviendo a la novela, me cuadra perfectamente que una empresa multimillonaria como InGen diese luz verde a un sistema modelo que permitiese a los investigadores trabajar más cómoda y rápidamente, con tal de aumentar la productividad y el progreso. No me cuesta imaginar que las primeras fases de ensayos de viabilidad fuesen hechas usando huevos y embriones de rana como plantilla sobre la cual ir editando la genética. Y esto me lleva al segundo punto.

Genética

La historia transcurre décadas después del descubrimiento del gen (afianzado desde la época de Morgan) y de la estructura del ADN; ya se había secuenciado la primera proteína, y se había postulado el Dogma Central. Incluso se conocían las enzimas de restricción. El clonaje molecular estaba a la orden del día, y gran parte de la literatura científica de entonces consistía en artículos describiendo nuevos genes y sus funciones. Normalmente esto se hacía en bacterias, levaduras, y moscas, pero tampoco era inaudito trabajar con ranas (el modelo vertebrado más cómodo por todo lo expuesto antes), y la clonación de sus genes estaba a la orden del día. En otras palabras, las ranas “estaban trilladas”; tener un gran corpus de literatura facilita la adopción, pues hay más apoyo y camino recorrido, y más en la labor de ingeniería reversa que es desentrañar el material genético. Por contraparte, los lagartos (como Anolis carolinensis) han sido incorporados al repertorio de organismos modelo mucho más recientemente.

Cromosomas

Las ranas del género Xenopus son poliploides: tienen varios juegos completos del material genético, completamente funcionales y separables. Del mismo modo que los humanos somos diploides, con veintitrés pares de cromosomas, las hay triploides (con veintitrés tripletes), tetraploides (con cuatro). Lo que digo a continuación no tiene base científica, pero creo que sí podría funcionar en un argumento de ciencia ficción para usar ranas: si estaban haciendo cloning y técnicas de ADN recombinante en eucariotas, que de por sí puede tener baja eficiencia, quizás disponer de más copias del genoma haría más fácil la integración del material genético de dinosaurio, puesto que al ser poliploides (más las duplicaciones de genoma) habría más “dianas” y por tanto una mayor probabilidad de “dar en la diana”.

Y genomas

De todos modos, no hay modo de que semejante hazaña hubiese salido adelante si en el universo de la novela (recordemos, los ochenta) no se conociese mucho más acerca del ADN de lo que se sabía en la época. Tras décadas de avances sabemos que gran parte de los genes entre especies son los mismos (de ahí la frase “el 50% de nuestro ADN es común con los plátanos”), de modo que la respuesta a “cómo formar un dinosaurio” no puede estar solo en el ADN codificante. Aquello del “ADN basura” es un término incorrecto ya que mucha de ésta secuencia es la que guía al resto de la maquinaria genética para que los genes se enciendan o se apaguen (se regulen, a fin de cuentas) ante otros factores y por acción de otros genes reguladores. Aunque los enhancers en eucariotas se describen en 1983, en el universo de la novela su estudio y manejo profundo tendría que haber sido casi paralelo al descubrimiento. La clave de clonar dinosaurios por ingeniería genética radicaría, por tanto, en conseguir transferir la maquinaria reguladora del ADN de dinosaurio al ADN de rana, para que esas secuencias reguladoras conduzcan la expresión de los genes de rana en los sitios donde tocaría.

Y en ausencia de secuenciadores como los de los 90, como mínimo, la labor de distinguir secuencia codificante de no-codificante sería tremenda. Más para un genoma entero. A base de secuenciación por Sanger, la misma que se usó en el genoma humano, hubieran tenido que estimar, de algún modo, el porcentaje de secuencia no-codificante recuperada en el ADN prehistórico, y una vez sabido que la parte no-codificante estaba mejor conservada, se decidiera emplear el material genético de rana como plantilla sobre la cual incorporar los diferentes fragmentos de ADN prehistórico. Esto explicaría que el reducido número de especies clonadas con éxito se debiera a que sólo de algunas consiguieron suficiente ADN no codificante de buena calidad.
Por supuesto, este planteamiento asume años de investigación genómica con financiación privada, previos a completar cualquier proyecto de genómica como en su día lo fue el genoma humano, y con tecnología de los ochenta. También es verdad que en esa época no existían gigantes de la genómica como existen hoy día, con lo que queda abierta la puerta a imaginar que esta historia sería posible con una empresa como las de ahora pero en aquella época.

Mi granito de arena

La vez que me puse a pensar en esto empecé a darle vueltas incluso a más detalles. Sabiendo lo que sabemos ahora, ¿Qué clase de tecnologías y técnicas de la época se hubieran podido emplear? Y en ánimos de no hacer esto mucho más largo, voy a soltar términos sin definirlos.

No me hago una idea clara de cómo hubiesen logrado genomas completos. En algún punto necesitarían hacer un re-ensamblado ni aunque fuese con cromosomas artificiales. Quizás con una combinación de buena suerte al conseguir extraer cromosomas completos, junto con reacciones de recombinación entre los extremos de las secuencias clonadas, y regiones homólogas en los cromosomas de otras especies (es decir, reemplazar todo lo intergénico entre dos genes de rana A y B, por todo lo intergénico que se consiguió clonar de los ortólogos de A y B en la especie de dinosaurio de turno).

Quizá trabajar con librerías masivas de E. coli y levadura sería la única forma viable de conseguir hacer ésto. Es decir: (i) fragmentar el DNA, (ii) clonarlo en librerías de E. coli o levadura, usando de primer forward una región terminal de un gen, y de reverse una región promotora (o TSS) de otro gen, o bien usando ligaciones sin primers; (iii) si se hiciera lo último dicho en (ii), clonar ADN de genes codificantes de rana en otra librería, (iv) hibridar las librerías entre sí para que, por recombinación homóloga entre los elementos de dinosaurio no codificantes y el inicio de los genes de rana, se consiga asociar cada elemento regulador de dinosaurio a su gen de rana respectivo, (v) alternativamente a los pasos (iii) y (iv), inyectar estas moléculas, linearizadas, en huevos de rana no fecundados, para promover su integración por recombinación homóloga en el genoma de rana, usando como base las similitudes entre regiones. Eliminar de algún modo las moléculas exitosamente clonadas de la librería, y repetir hsata que se haya integrado el máximo número posible. Dejar crecer ese organismo.

Todo ello seguido de ensayos de viabilidad. Quizás consiguieran ingeniar pseudo-genomas de dinosaurio usando una combinación de cromosomas artificiales, enhancers de dinosaurio, y secuencia codificante de ranas. Técnicamente no serían la misma especie, pero esto no contradice para nada el testimonio del Dr Wu en la novela cuando dice que su trabajo es una recreación de cómo hubieran sido, informada por su experiencia y sus conocimientos.

En conclusión

Se me antoja que, quizás sin querer, Jurassic Park ilustra la idea constante en ciencia de que, aunque exista una versión aún más ideal del sistema donde estudiar o investigar tu tema, a veces hay que tomar decisiones sub-óptimas en ciertos frentes, pero mucho más convenientes en otros.

Aún así, por mucho que hagamos este ejercicio, al final la suspensión de incredulidad debe formar parte de la experiencia de una obra de ficción (de ciencia-ficción) como ésta. Tampoco olvidemos lo ecléctico que suena decir “usar ranas” en lugar de “usar reptiles”!

*: El borrador de esta entrada es finales de 2019, el más longevo que consigo publicar. Aunque no el más antiguo.